崇祯帝即位之初，免去了太监之权，各省都委权以总督、巡抚。但这些督抚等外官都被崇祯帝认为不称职，因此在后金入侵之后，明廷又开始任用太监。这些太监被委以重任，其权利凌驾于地方官吏之上，明朝政治又开始陷于混乱。有一工部郎中孙肇兴因劾奏太监张彝宪，被免去了官职。太监张宪被任为总理户、工两部钱粮之后，在两部专权，引起官员的不满。崇祯五年（1632年）工部右侍郎高弘图、南京礼部主事周钅庶都上奏，劝告崇祯帝撤走张宪，但高、周却均被革职。这年又任司礼右少监刘劳誉为京城门提督，他上任后，用命令百官进马，实际则勒索金银。崇祯六年（1633年）初，大学士周延儒、左副都御史王志道上奏弹劾太监王坤，一人被斥责，一人被放归田里。这年内，太监继续被重用，如太监张应朝到南京任守备，陈大金、阎思印、谢文举、孙茂霖为内中军，到各地明军中监视。又派太监高起潜监视锦、宁，张国元监视山西、石塘等地，查核兵饷。崇祯七年（1634年）初，给事中庄敖黾献上言太平十二策，因内有取消太监监军一条，被贬官。山西提学佥事袁继威上言，认为太监不应干涉朝政，受到崇祯帝斥责。这年六月，崇祯帝忽然下诏取消各道监视太监，但仍用太监管理京城军队。崇祯九年（1636年），清兵入侵居庸关，崇祯帝又起用太监掌握军事，由太监李国辅、许进忠、张元亨、崔良用把守各关，并命太监高起潜监督各军。这年八月，崇祯帝根据太监张彝宪的建议，命科、道各官分地督运。河南道御史金光宸建言罢去太监督兵，崇祯帝大怒，想将他从重治罪，恰好发生大雷雨，因此将他改办充军。九月，清兵内侵，高起潜不敢抵抗，却假报战功。年底，对太监张国元、曹化淳论功行赏，给予世袭指挥佥事特权，并赏以金币。后又派太监分守大同、山西、宣府、昌平各地。崇祯十年（1637年），任御马太监李名臣提督京城巡捕，司礼太监曹化淳提督东厂。又根据分守津、通、临、德总理太监杨显名的参奏，逮捕了御史张养、高钦顺。永平道刘景耀、关内道杨于国因不愿向太监高起潜行下属见上司礼，杨于国被革职，刘景耀被降级。七月间，工部员外郎方玺论及太监，被贬外任。崇祯十三年（1640年），崇祯帝曾下诏将各地监军太监撤回，与此事相隔三个月后，大学士薛国观因奏事涉及太监，被东厂太监王化民借故奏报其通敌而被解职。年底，诏命内臣不得干预外省政事，并告诫朝臣不许交结太监。
崇祯十五年（1642年）初，崇祯帝又罢免提督京营太监的职务。这年，御史杨仁愿上奏说：臣读到不许朝臣结交太监的谕旨，联想到太祖皇帝当初并没有让太监缉事的诏令，大臣如犯法，公开纠劾，不是用密告的方式。现在所设东厂，多假手番役，甚至指使他人作奸，挟仇妄告。引诱他人陷于刑狱，唆使人去诬陷，这样还唯恐不足，担心被害的人不立即被杀，这都是有伤皇上宽大之仁的。希望朝廷放宽东厂缉事条例，这样可以减轻、减少刑罚。如朝中臣下犯罪，令抚、按押送来京治罪惩办，未为不可。如果派出侦骑密探，有财产的人要倾家破产，无钱人地方上勒索受贿，为害很大。崇祯帝表示赞许，于是下谕谕令东厂只能侦缉叛逆之罪，其他犯罪都归司法机构办理。此外，并训戒锦衣卫校尉不准勒索、扰害。这年，崇祯帝因太监刘元斌、王裕民纵容军队抢掠人民及杀樵采、汲水人冒功，处以死刑。
崇祯十六年（1643年），崇祯帝再次申戒大臣不要同太监交往，如有事，只能在朝房商议，不许私下去找太监。但同时他对太监继续重用，派内官监太监王之俊提督京城巡捕练兵。又以司礼太监王承思督察京城戎政，韩赞周守备南京。这年年底，前大学士周延儒因得罪太监，被赐令自尽。周延儒曾上奏建议罢内监及撤厂卫，因此招致被太监们日夜轮番上奏攻击，加上蒙蔽皇帝的罪名，遂被处死。
明崇祯帝在位的十几年内，从多方面重用、信任太监，使明王朝在政治、军事、经济上陷入了更深的危机，明朝的败亡已到无法避免的地步。
张献忠起义
公元1639年五月，张献忠在湖北谷城再一次起义。原来，张献忠曾经在谷城接受明朝的招安，并不是真心投降，而是暗暗积蓄兵力，准备再起。明朝将领发现张献忠的意图，准备派兵镇压。张献忠先发制人，在谷城杀掉明朝县令，焚毁了官衙，重新打起了起义的旗号。不久，罗汝才也起兵响应。
明朝总兵左良玉派兵进攻，被张献忠打得一败涂地，只留下几百残兵败将逃回，气得崇祯帝把主帅熊文灿和总兵左良玉都革了职务，另派兵部尚书杨嗣昌到湖广围攻张献忠。
杨嗣昌带了崇祯帝的尚方宝剑，率领了十万人马，耀武扬威到了襄阳。他派左良玉等将领把起义军四面包围起来。张献忠转移到玛瑙山的时候，由于起义军队伍里混进了奸细，起义军陷入敌人包围圈里，被左良玉军打败，损失了大量金银、战马。张献忠的妻子、儿子也被俘虏。
张献忠带了一千名骑兵，从湖北转移到四川。杨嗣昌跟踪追击，把他的行辕迁到重庆，准备在四川消灭起义军。
杨嗣昌在四川到处张榜，说有谁能抓住张献忠，赏给黄金万两，还封他侯爵。哪知道第二天，在杨嗣昌的行辕里，发现了许多标语，上面写着：“有能斩杨嗣昌头的，赏银三钱。”
杨嗣昌派出大批官军到处追剿起义军，张献忠起义军却是忽东忽西，叫官军捉摸不定，一直到第二年正月，官军才在开县追上起义军。当明军将领猛如虎、刘士杰拖着疲劳不堪的兵士赶到，张献忠的起义军绕到背后，从山上呐喊着冲了下来，官军全部崩溃，刘士杰被杀，猛如虎好容易逃脱。起义军杀退敌人，在营里拍手唱歌：“前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军，不战随我行；好个杨阁部，离我三尺路。”
这支歌谣传到明军那里，使杨嗣昌听了哭笑不得。公元1641年，张献忠发现杨嗣昌把重兵都放到四川，襄阳兵力空虚，就摆脱明军，突然带兵离开四川，往东转移，一天一夜急行三四百里，把杨嗣昌大军远远甩在后边。到了湖北当阳，遇到另一支明军堵截，张献忠把罗汝才留在当阳，亲自率领精锐部队直奔襄阳。
杨嗣昌在重庆得到消息，连忙派使者赶到襄阳，命令襄阳明军严密防守。哪里知道使者走在半路上，被起义军发现抓了起来。起义军在使者身上搜到了令牌、文书，上面盖着杨嗣昌行辕的大印。张献忠把他的义子李定国叫来，叫他打扮为杨嗣昌使者，带了几名“随从”和令牌、文书，混进襄阳城去。
李定国带了公文、令牌，来到襄阳城边，正是夜色朦胧的时候。他在城门外向守军喊话，守城明兵听说是杨阁部派来的使者，验过令牌、文书，也没有怀疑，把李定国和随从兵士放进了城。
当天晚上，混进襄阳的起义军兵士在城里好几处放火，全城的百姓从睡梦里惊醒，发现到处火光冲天，全城大乱。在混乱中，起义军打开城门，大队人马赶到，官军要想抵抗也来不及了。
起义军进城以后，一面派人打开监狱，救出被俘的起义兵士和家属；一面直奔襄王府，活捉了襄王朱翊铭。
张献忠坐在襄王府大堂，派兵士把朱翊铭押上堂来。朱翊铭吓得直打哆嗦，跪在地上求饶。
张献忠说：“我不要别的，只要借你的头派个用场。”
朱翊铭听说要杀他，吓得捣蒜似地磕头，说：“我宫里有金银宝器，听凭千岁搬用，只求饶命。”
张献忠哈哈大笑，说：“我进了襄阳，你的金银财宝有什么法子叫我不搬？不过，你不把头借给我，那杨嗣昌还死不了呢！”
说着，吆喝一下，把朱翊铭拉下堂去杀了。
张献忠占了襄阳，缴获了杨嗣昌储存在那里的大批粮饷，兵器，又把襄王府金库里的十几万两银子分发给当地的饥民，百姓听说处决了罪恶累累的襄王，高兴劲儿就不用提了。
张献忠攻破襄阳的消息传到了四川，把杨嗣昌惊呆了。他处心积虑布置的围攻起义军的计划全部破产，特别是张献忠在他眼皮底下，来个突然袭击，使一个藩王丧了命。怎么向崇祯帝交代？
杨嗣昌丧魂落魄地从四川窜到湖北，刚到沙市，又听到一个消息，李自成率领的起义军离开商洛山区，重振旗鼓，趁河南兵力空虚的时候，攻破洛阳，杀死福王朱常洵。这一来，杨嗣昌更是又惊又害怕，他想来想去，没有出路，只好自杀。
闯王进京大明亡
大顺军渡河东征的消息传到京城，崇祯坐卧不宁，临朝叹曰：“我不是亡国之君，但事事都呈亡国之象。我愿亲自督师，决一死战。”大学士个个心领神会，都报名请求代行，李建泰说：“我愿意捐出家财供军费，可供几个月的军粮，请提师西征”。崇祯十七年（1644年）正月二十四日，崇祯决定命李建泰以督师辅臣身份“代朕亲征”，并为他举行了隆重的遣将礼。但李建泰率兵到邯郸时，传来了大顺军左营刘芳亮部沿黄河东进的消息，立即往北开始撤退。途经广宗县入城时，却遭知县李弘基的拒绝。李建泰怒令攻城，城破，乡绅王佐质问他说：“你受命南征逆贼，赐尚方宝剑、斗牛服。今日贼从西南来，正好迎战，上报国恩，为什么竟望风披靡，反而来攻打自己的城呢？”
与此同时，朝廷也开始商议抽调驻守宁远防备清军的吴三桂部队。首辅陈演以“安危大机”的名义反对抽调，诸大臣也持同议，但崇祯以为“虽属下策，诚亦不得已之思。”尽管调吴三桂入关的方案已确定下来了，但实际上仍难以执行，主要是上下均想推卸“失地”的责任，以致于一直拖至二月底。在另一方面，崇祯也有南迁的想法，二月间，形势每次日下，李建泰由外地飞章上奏：“贼势大，不可放矣。愿奉皇太子南去。”但大学士们恐皇帝南迁而留下自己辅守京城，便都唯唯诺诺，不置可否。左都御史李邦华竟说：“皇上自然守社稷”。以至南迁之事又在朝廷内部的纷争下搁浅了。崇祯失去了最后南遁的机会。
不久，起义军更加逼近，明廷一片恐慌。于是于三月初六正式下令放弃宁远，命蓟辽总督王永吉，宁远总兵吴三桂统兵入卫京师，并檄调蓟镇总兵唐通、山东总兵刘泽清率兵勤王。但吴三桂因路途遥远，直到京师被占他队还在跋涉途中。刘泽清接诏后，谎称坠马负伤，无法从行。唐通率8000兵卒至京，屯扎于齐化门外，但不久又撤兵而去，盘踞在居庸关上。大小群臣们见大势已去，也纷纷逃离京师。
三月十五日，大顺军进抵居庸关，唐通随即投降。三月十六日，大臣们在朝房商策，个个相顾而无语。崇祯帝仍故作镇定，按常例召对考选诸臣，以抵御清军队与起义军及筹措兵饷为题，挨次奏对。崇祯或凭几听之，或左顾右盼哂之，或斟茶，或磨墨，根本心不在焉。是日傍晚，大顺军先头部队已经到达了京师北面土城。第二日，开始攻城。崇祯帝仰天长号，绕着大殿环走，拊胸顿足，大呼：“内外诸臣误我，误我！”
大顺军围攻北京时，李自成在昌平与北京之间的沙河设下临时总部，由大将刘宗敏担任前线总指挥。李自成派降官杜勋等入城戏降，杜勋到城下，由守城太监将他用绳索吊至城上。杜勋转达李自成要求崇祯“逊位”的意见，崇祯便让亲信与杜勋谈判。谈判一直延至十八日晚。当晚，大顺军爬城而入，占领了外城。崇祯只在殿前徘徊，无计可施。此时，内官张殷起来说道：“皇爷不须忧愁，奴辈有策在此。”崇祯忙问：“何策？”张殷答：“贼者果然入城，直须投降便无事矣。”崇祯一听大怒，一剑就把张殷砍死在了地上。
崇祯到时也想逃奔，但到几处都被碰回。最后，领太监王承恩爬到煤山顶望，见无处可逃，便决计自尽。临死前，他逼迫皇后周氏自缢；又怒喝长女乐安公主“为何生我家？”并挥剑砍去，乐安公主举手遮挡，被砍断右臂，昏倒在地；接着杀了幼女昭仁公主。又把太子、永王、定王招来，让他们换上平民衣装，匿形迹，藏姓名，“万一得全，报父母仇”。
三月十九日，大顺军占领了北京。军队通过正阳门、崇文门、宣武门进入城内。午刻，李自成由刘宗敏、牛金星、宋献策等文武官员陪同，着毡笠缙衣，乘乌马区骏马，由沙河的鞏华城大营入城。自成经承天门下，立马持弓，一箭照承天门射去，恰中其中的“天”字。
自成进宫，明太子朱慈烺“跪迎于门左，遂仆地。”接着搜获永王朱慈炯、定王朱慈焕。兄弟三人身着民间破衣，帽上也写着顺民二字。自成在宫内见砍伤的袁妃和长公主，令扶去本宫，各加调理。因找不到崇祯，便令诸将南追，并出牌悬赏。两日后，一内官在煤山发现崇祯所骑之马，才找得尸体。崇祯袖书“因失江山，无面目见祖宗，不敢终于正寝”。从此，执政277年的朱明王朝，被李自成农民起义军推翻。
四月初，大顺政权终于将崇祯帝、后葬于昌平县田贵妃墓。