以“格列高利”为名的第一代教皇就是大格列高利。大约是在公元540年，大格列高利出生在罗马的一个贵族之家，因此他接受了当时最好的教育。公元573年，他当上了罗马市市长，但很快他就离开了政界。这以后，他耗尽了自己所有的家产用于建造修道院和救济贫民，而他自己也专心苦行，成了一名虔诚的本尼狄克派教士。
再后来，教皇贝拉二世任命大格列高利为他驻东罗马帝国的全权公使，常驻君士坦丁堡。因此，从公元579年至公元585年，大格列高利一面在东罗马帝国代表着罗马教廷，一面与东罗马帝国的教徒们辩论。在宗教方面，大格列高利取得了成功，避免了东罗马帝国的皇帝远离真实的信仰。但在政治方面他却失败了，因为他没能说服东罗马帝国皇帝向伦巴德人开战。
之后的五年，大格列高利当了自己创立的修道院的院长。教皇逝世后，大格列高利做了教皇。大格列高利刚当教皇时周围的环境很艰难，不过，这样的环境正适合他大展身手。
当时，拜占庭帝国已经衰败了，没有领主的西班牙和非洲陷入了一片混乱之中，伦巴德人趁机洗劫意大利，法兰西也处在南北之间的内战之中，等等。时代的混乱甚至使一大批主教失去了作为人们楷模的荣耀。虽然罗马主教被公认为是教廷中地位最高的人物，但他的权力仅限于主管教区之内。继任教皇以后，大格列高利就做好了用全部的精力和智力同困难搏斗的准备。大格列高利主要通过通信的方法行使他的权威。他通信的对象，包括全体罗马世界中的主教和世俗国家的统治者。
大格列高利还编著了一部教规，含有对主教们的劝告，影响了整个中世纪初期。为了让主教们愿意接受这部法规，他把它定义为“主教们的职务指南”。这部法规满篇都是对主教的忠告，包括劝告他们不要玩忽职守，等等。
此外，在谈到主教与世俗国家的统治者的关系时，法规告诫主教们说，不要批评世俗国家的统治者，因为如果他们不听从教会的意见，那么他们自然会受到地狱劫火的威胁。
总体来说，大格列高利写的信既彰显了他独特的性格，又不乏趣味。如果不是给皇帝或拜占庭宫廷的贵妇人写信，那么他在信件里的口吻就像一个教会学校的校长，既有称赞，也有训斥。总之，他总是能毫不犹豫地利用权限发号施令。尽管他是出于职责的需要而用特殊的语气命令他人，但这一切的本能根源却是他身为罗马贵族的自负。
大格列高利有着极其敏锐的政治直觉，在他任教皇期间，极大提高了罗马教皇的地位和职权。