“梅杜萨号”事件是法国轰动一时的历史事件。1816年，法国国王路易十八为从英国人手中抢夺殖民地塞内加尔，派遣远征船队开赴塞内加尔。法国海军任命肖马雷为远洋船“梅杜萨号”的船长，可肖马雷是一个根本不懂得航海的人。这艘远征非洲的巨型远洋舰途经布朗海峡时触礁沉没，船上的官员、士兵们逃到了救生船上，所有水手和妇女儿童全部被转移到临时扎起的木筏上，这个木筏由救生船拖曳。不料到了晚上，为保住自己的性命，救生船上的将军竟然下令悄悄割断拖曳木筏的绳索，木筏随后在海上无目的地漂流，结果150人（包括许多儿童）在饥渴、高热中死去，酿成无法挽回的惨剧。此事在法国被揭露后，引起了民众的极大愤慨。
听说了“梅杜萨号”事件后，极富正义感的席里柯义愤填膺，从这一真实事件出发，创作了《梅杜萨之筏》。这幅画描绘的就是遇难者呼救的紧张瞬间。为了营造紧张而强烈的对立气氛，席里柯有意在背景上画一风帆，逆风将木筏往后吹行，这就使遇险者渴望前方的轮船过来营救自己的迫切心情与逆风将木筏越吹越远的严酷现实形成了强烈的对比。黑暗、阴沉的大海上，木筏载着奄奄一息的人们漫无目的地漂流着。许多人已经死去，死神随时都可能再次降临。所有活着的人在绝望中看到了一丝希望，他们声嘶力竭地发出了最后的哭号，作最后的挣扎。
另外，值得一提的是这幅名作的构图。席里柯有意采用了金字塔形的构图方式，右下角是已被浸泡得变色的尸体，左面是奄奄一息的老水手，他怀抱着儿子遗体，等待着死神降临到自己头上。画面突出了死亡之上的生存，绝望之后的希望。
据说，当《梅杜萨之筏》初步完成后，席里柯将它送到了巴黎的一间休息室里，等待参加1819年8月举行的秋季沙龙展。就在展出即将举行的前几天，画家突然发现了作品的不足之处——飞扬的红巾虽然增加了画面上升的气势，却也动摇了整个画面稳固的基础，给人一种上轻下重的感觉。于是，席里柯毫不犹豫地再次修改作品，在前景左右两边增添了两具尸体和前边的两根长木，将画面切割成V字形，将老人死去的儿子的弯曲小腿改成伸直。这一修改使作品更加完美了。