明王朝建立后，其机构仍承袭元制，设中书省总揽全国的政务。设左右丞相，以左为上，左丞相权高位重。
1393年，洪武年间的开国功臣被杀戮大半，皇权与相权的矛盾得到解决。当时全国尚未统一，不少武将仍在南征北战，驰骋疆场。但随之而来的是功臣武将骄横放肆，皇权与将权的矛盾不断激化，洪武年间发生了蓝玉案，正是这种激化的结果。
蓝玉，安徽定远人，此人身材高大，面如重枣，是名将常遇春的小舅子。他英勇善战，所向披靡，一直跟随常遇春南征北战。常遇春常在明太祖面前夸奖他，明太祖也因常遇春的关系，对蓝玉非常赏识，很快由管军镇抚提升为大都府佥事。蓝玉从1371年（洪武四年）直到1378年（洪武十一年）间转战西北战场，在伐蜀、北征、讨西番的战役中，屡立战功。班师回朝后，明太祖因功于1380年（洪武十三年）
封他为永昌侯。俸禄多达二千五百石，成为南征北战的主要将领。1381年（洪武十四年），明太祖任命他为征南左副将军，平滇之役，蓝玉战功赫赫，明太祖非常高兴，特为他增加俸禄五百石，其女儿还被选为蜀王妃。1387年1月，明太祖又命蓝玉为征虏左副将军，平定辽东。1390年1月，他又奉命率军去西南，平定了叛乱等等，在这一系列军事行动中，他屡有建树，战功卓著，成为徐达、常遇春之后最有才能，最能征善战的一代名将。
蓝玉确实勇略超群，有大将之才，在率兵征战过程中，又屡立奇功，加上明太祖对他又另眼看待，蓝玉的头脑发昏发涨了，他自恃有功，开始骄横放肆，目无法纪，甚至忘乎所以，竟然不请示明太祖擅自在军中提拔将校，又蓄养庄奴、假子数千人，仗势胡作非为。他强占东昌民田，御史去查问，蓝玉居然捶打驱逐御史。北征班师回朝，夜至喜峰关，叩关门，关吏没有立即来开，蓝玉大怒，纵兵毁关而人。明太祖得知后，很是生气。有人揭发蓝玉私通元主妃，元主妃羞愧自尽而死。明太祖曾十分严厉地谴责过他，可是他却毫无悔改之意。本来，明太祖想封他为梁国公，但是却因为屡屡违纪，只好改封为凉国公，并将他的错镌刻于铁券上，以示警告，但他还是不知悔改，蓝玉入朝见明太祖时，赐坐或赐宴，总是语言傲慢，尤其是他多次在明太祖面前显示他在军中的威风。有一次出征前，蓝玉与部下十几人去向太祖辞行，明太祖打算只留蓝玉一人议事，让诸将先走，明太祖连续三次示意诸将退下，诸将却毫无反应，这时只见蓝玉举袖轻轻一挥，诸将立即告退，这一举动更增加了明太祖对蓝玉的不满情绪。
蓝玉西征回来后，明太祖已经册立了皇太孙为自己的接班人，这是国家之大事，此时总要给功臣们加官进爵。太祖驾驭文臣武将呢？朱元璋太担心了，为了朱氏一统天下永不变姓，他只好下决心再次“拔刺”。晚年的朱元璋更加心狠手辣，剪除功臣武将，回收兵权，已势在必行。问题只是在寻找一个合适的机会。
蓝玉案的发生，也多少掺杂着统治阶级内部斗争的因素。孰知蓝玉是常遇春的内弟，常遇春的女儿，又是太子朱标的妃子，蓝玉是地地道道的太子妃的亲娘舅，因此太子与蓝玉关系特近；早在蓝玉平定纳哈出还朝时，就曾对太子讲过这么一段话：“我看燕王在封国北平，安抚百姓，甚得民心，不少人说他有君王气度，我怕这话传到皇上那里，会影响皇上对殿下的感情。我还听擅长看风水的人说，燕国有天子气，望殿下心里有数。”蓝玉又说：“殿下问我，我才说出肺腑之言，还望保守秘密。”后来，这件事给燕王知道了，他简直恨不得杀了蓝玉。太子病逝之后，一次燕王入朝，明太祖问他民间情况，燕王借机说：“诸公侯多放肆无法度，不除掉他们，将来会出现尾大不掉的隐患。”几个月后，蓝玉之案便发生了。
蓝玉和靖宁侯叶升是亲家，1392年，叶升被牵连为胡党，被明太祖诛杀。
蓝玉对这件事非常不满，并萌发了造反之心。同年，太祖派钦差去四川召他回京，蓝玉对钦差讲：“必是我亲家靖宁侯在胡党事内有我的名字，叫你来提取我的。”又说：“实不瞒你，我如今回家看动静，若是果有这话，好歹下手干一场。你回去休要泄露出去，若事成时，大家都安享富贵。”
给大将军蓝玉加官太子太傅。后蓝玉得知宋国公冯胜、颍国公傅友德也加官太子太傅时，心里很不高兴，不愿甘居二人之下，怨恨地说：“叫我做太师，如今又叫别人做太师。”愤愤不平之气溢于言表。
明太祖对功臣的剪除是做了精心准备的，一旦条件成熟就要大开杀戒。
1391年（洪武二十四年），明太祖第三次大封皇子为王。这一年，皇十六子朱栅，皇十七子朱权，皇十八子朱……皇十九子朱椹，皇二十子朱松，皇二十一子朱模，皇二十二子朱楹，皇二十三子朱柽，皇二十四子朱栋，皇二十五子朱？全都封了王。就在蓝玉案发前一个月，他把四个儿子肃王朱，辽王朱植、庆王朱，宁王朱权派往封国。可谓皇子已遍布大明王朝的各个角落。屏藩朝廷的目的基本达到。尤其是北部边疆，明太祖就布置了九个塞王，太祖还给他们配备了足够的精兵，如宁王朱权镇守大宁，拥有护卫精兵八万，战车六千，而所属朵颜三卫骑兵，骁勇善战。当这些部署都停当之后，朱元璋认为从功臣宿将种收夺兵权的条件基本成熟。
1392年四月，年仅三十八岁的太子朱标病故，这使六十五岁的朱元璋悲痛欲绝，沉重的打击使明太祖一下子老了许多，眼看着培养了几十年的接班人就这么离去了。那么朱氏王朝将由谁来接班？谁来捍卫呢？明太祖在悲痛之后要立即解决这个问题，最后又立了年方十六岁的皇太孙朱允？
为自己的接班人。皇太孙太年轻，又没有经验，这怎么能够西征回来之后，蓝玉拜见明太祖后，发觉自己的处境不妙，于是，便对亲信讲：“先前胡党事发，坏了多少官人，我想不如先下手为好。”于是积极联络，筹划谋反，并且说：
“我奏了几件事，都不从，只怕早晚也容不了我，不如趁早下手干一场。”
蓝玉认为朱元璋这时身体多病，皇太子朱标已在四月病死，新立的皇太孙年轻，天下军马都在自己手里，正是发难的好时机，于是密召亲信，暗中串连景川侯曹震、鹤庆侯张冀、舳肋侯朱寿、东莞伯何荣以及自己的老部下，将他们叫到自己府第密谋。让诸将分头收集兵马、武器，并初步定于1393年二月十五日起事，因为这一天明太祖朱元璋要外出劝农。正月二十八日，蓝玉召来担任起事主力的府军前卫百户李成，对他下达起事的命令：
“我想二月十五日皇上出正阳门外劝农时，是下手的好机会，我计算你一卫有五千人马，我和景川侯身边还有二三百条贴身好汉，早晚还有几个头目来，又有二三百能厮杀的人，这些人马足够用了，你们要好生用心，不要走漏了风声，就定在这天动手”。正在蓝玉的谋反计划紧锣密鼓进行时，却被锦衣卫特务察觉，锦衣卫指挥蒋献向明太祖朱元璋告发、朱元璋下令立即逮捕蓝玉，并命皇太孙与吏部尚书詹徽审讯，蓝玉不服。吏部尚书詹徽本是蓝玉同党，他却斥责蓝玉说：“速讲实话，不可专想株连他人！”蓝玉气愤已极，立即大喊，詹徽就是我的同党，就这样，詹徽也下了大狱。
1393年二月初八，蓝玉被捕，并投入大狱，初十即被处死，并灭其族。受蓝玉案牵连被杀的有一批淮西老将及其子弟。明太祖还将罪犯上供辑成《逆臣录》颁布天下。因蓝玉案被杀的功臣宿将有：开国公常升、景川侯曹震、鹤庆侯张温、怀远侯曹兴、西凉侯濮屿（濮英之子）、东平侯韩勋（韩政之子）、全宁侯孙恪（孙兴祖之子）、沈阳侯察罕（纳哈出之子）、徽先伯桑敬（桑世杰之子）、东莞伯何荣、都督黄辂、汤泉、卫俊、王诚、聂纬、王铬、许亮、谢熊、汪信、萧用、杨春、张政、祝哲、陶文、茆鼎等，文臣中有吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等，由蓝玉之案牵连被杀的多达一万五千余人。
《逆臣录》中记载了近千名蓝玉党人的供词，是明太祖命翰林学士们根据口供精心编纂的。即使精心加工过，也不难看出蓝玉之案又是洪武年间的一大冤案。虽然对武将的骄横跋扈，目无法纪的行为应该管束，甚至首犯杀他几个也不过。但是大兴党狱，大开杀戒，株连过多，那就是另一性质问题了，况且连下级将士劲卒也不放过，那纯属滥杀无辜了，在蓝玉家教过书或因为曾给蓝玉写过字画的人，也被视为同党诛杀，真显得荒唐。