朱元璋攻占集庆改其为应天府后，其辖区就和张士诚接壤，此后，双方兵戎相见，战事不断。张士诚，江苏泰州（今东苏泰县）人。出身盐贩，1353年，反元起义，攻占了泰州、高邮等地。1354年（至正十四年）他自立为王，建国号大周，以高邮为都城。1356年（至正十六年）二月，他先后攻占了平江（今苏州）、常州、松州、湖州（今吴兴）等地，并迁都平江。张士诚为人宽厚，也能礼贤下士。但他又生性持重，狡而懦，气度小，没有主见，缺乏深谋远略。总是不能抓住发展自己的机会，当陈友谅约他一起攻打朱元璋时，这本是一个消除敌对势力的好机会，他却死守家园按兵不动。鄱阳湖之战时，朱元璋担心张士诚会乘机袭击应天，特派徐达回守应天；可张士诚根本没有这个打算，他的最大弱点就是无治人之能，致使其统治集团内部松散不振，缺乏战斗力。张士诚占领浙西这块富庶的鱼米之乡后，整个集团逐渐腐化堕落，大家都贪图享受，导致政治上的腐败无能，而他本人又不勤于政事，胸无大志，养尊处优，只想保住这份家业，毫无进取之心，把其它的一切事情都交给手下大臣决断，而其所用之人，又贪污无能，才小智疏，欺上瞒下，使得国事日落。正如朱元璋所讲：“我诸事无不经心，法不轻恕，尚且有人瞒我。张九四（士诚）经岁不出门，不理政事，岂不着人瞒！”张士诚迫于朱元璋的军事压力投降了元朝，接受了元朝的太尉封号，当时元政府财政危机，大都严重缺粮，而张士诚有的是粮，这也是元政府招降他的重要原因，降后，张士诚每年都要给元朝十几万石粮食，为元朝解决了不少困难，1363年2月，他还帮元朝攻占了大宋政权的据点安丰，誓与红巾军为敌，同年7月，张士诚又帮达识帖木儿除掉杨完者，以此要求元朝给他加官进爵，元廷没有答应。一气之下，张士诚于9月份停止向大都运粮并自立为吴王。东吴统治集团的行为，引起了地主士大夫们的不满和非议；不少有志之士出于诚意规劝张士诚，但张士诚根本听不进去，依然我行我素。当张士诚醉生梦死，贪图享乐之时，西吴王朱元璋却正在与谋士们商量着如何攻击张士诚，他指出：“天下用兵，河北有孛罗帖木儿，河南有扩廓帖木儿，关中有李思齐、张良弼。河北军队数量多而没有纪律，河南的稍有纪律而军力不强，关中的一部道路不通，粮饷又接济不上。江南只有我和张士诚。士诚多奸谋，会用间谍，可是部队尤其无纪律。我统有几十万大军，固守疆土，修明军政，建立严格的军事纪律，委任将帅，捕捉有利战机，统一天下是没有问题的。”当时元朝内部的矛盾也相当尖锐，几派相互攻伐，在关中地区打得不可开交，谁也无暇顾及南方。
朱元璋抓住机会，多方做好攻打张士诚的准备工作，先是派兵骚扰和攻取一些城池；采取局部包围，消耗张士诚的兵力和物力，为大规模的战斗做好准备。张士诚为了扭转被包围的被动局面，先后派吕珍、张士信屡次攻打诸暨，但每次都大败而归。
至正二十三年四月，诸暨守将谢再兴叛变朱元璋投降张士诚，谢再兴乃淮西旧将，朱元璋亲侄朱文正的岳父，他有两个心腹因贩卖违禁品，被朱元璋发现后杀死，其人头被挂在谢再兴的办事厅内，此事让谢再兴心里非常不快，不久，朱元璋又做主把谢的小女儿嫁给了徐达，又召谢到应天议事，令其为副将，由李梦庚任诸暨守将，谢再兴异常气愤，于是捉了李梦庚和元帅王玉等，投降了吕珍。朱元璋知道后，非常生气，使他又想起了一年前大将邵荣、赵继祖谋害自己一事，想起这些，他就不寒而栗。邵荣和朱元璋一起在濠州起义，也算是生死与共的战友，却因为不能在家与妻子同守同乐而谋反，实在令人不能信服。眼下，自己的亲家，谢再兴又叛他而投张，确实再一次引起朱元璋的深思。气愤之余，他想的更多的是今后如何更好地驾驭众将官，这也使得朱元璋对部下变得猜忌防范，残忍好杀。
张士诚利用谢再兴的叛降，继续加紧与朱元璋争夺诸暨，但每次都无功而返，数次的攻坚争夺战，并没有威胁到朱元璋，反而使张士诚损兵折将，元气大伤，这时，朱元璋对陈友谅的战争取得了胜利，凯旋而归，一场孕育已久的对东吴的战争即将上演。
1365年（龙风十一年）十月，朱元璋在江淮地区发动了攻打张士诚的第一次战役。进行大规模的攻坚战斗，朱元璋分析了张士诚防区的情况，认为张的统治中心是以平江为中心的江南浙西一带，那里人口密集，物产丰富，防守坚固，而江北的淮水流域防守相对薄弱，且中间隔着长江，南北兵力不好互应，于是朱元璋制定出“先取通、泰诸郡县，翦士诚肘翼，然后专取浙西”的总的战略方法。按此方针，整体作战步骤又分三阶段进行：第一阶段，主要是攻取江北的淮东地区，翦士诚羽翼；第二阶段，分兵两路攻取湖州、杭州、断东吴两臂；第三阶段，围攻士诚老巢平江，攻其腹心，彻底削灭东吴。
同年十月十七日，朱元璋命徐达、常遇春、冯胜等率军渡过长江向淮东挺进。二十一日，徐达等直奔泰州，二十三日，进攻泰州新城，击退张士诚派来的援兵，闰十月二十六日，徐达、常遇春一举攻克泰州，并乘胜进逼兴化、高邮等地。1366年（龙凤十二年）三月，徐达与冯胜合围高邮。冯胜在此之前曾有过失误，此次攻城，他拼命攻城，异常英勇，四门齐上，一举攻破，不久，兴化、濠州、宿州、邳州、安丰等地皆被攻克，整个淮东已尽为朱元璋所有。第一阶段战役胜利结束。
朱元璋于七月底又召集文武重臣研究对张士诚的第二阶段战略，朱元璋指出：张士诚出身盐枭，与湖州（今浙江吴兴）守将张天骐、杭州守将潘元明等全都是不怕死的亡命之徒，他们与张士诚同甘苦，共患难，互为手足，如先攻取平江，张士诚危机，这时湖、杭的张天骐、潘元明等必然齐力援救，援兵四合，不易取胜；如出兵湖州、杭州，使张士诚疲于奔命，无法救援，我可集中兵力，去其羽翼，然后移兵直捣平江，必然可以取胜。最后决定兵分两路，先攻取湖、杭二州。朱元璋在出征前一再告诫诸将攻下城池后，不许烧、杀、抢、掠，特别不能侵毁平江城外张士诚母亲的坟，以免激怒东吴人产生敌对情绪。
同年八月初四，徐达，常遇春率军二十万从龙汇出发，挺进太湖，在湖州城外大败守将张天骐，并包围了湖州，张士诚怕湖州失陷，急调兵前往支援，并在湖州城东旧馆构筑五寨据守，徐达出奇兵夜袭旧馆东南的潘元绍，切断了平江与旧馆的联系，又令将士堵塞通往湖州的沟港，截断湖州粮道。
九月，李文忠在华云龙分散张士诚兵力而进攻嘉—兴时，率兵攻下了杭州，十月，常遇春偷袭了位于湖州和旧馆之间的升山，破陆寨，这时湖州已成了一座孤城，在徐达的劝降下，湖州守领被迫献城投降。杭州守将潘元明得知渤州已降，也献城归降了，不久，绍兴、嘉兴也不战而降，就这样第二阶段战役宣告胜利结束。
1366年（龙风十二年）十一月二十五日，朱元璋派兵击退守军，逼近平江。徐达用叶兑所献的琐城法攻打平江，即徐达率军围葑门，常遇春率军围虎丘，郭兴率军围娄门，华云龙率军围胥门，汤和率军围阊门，王弼率军围盘门张温率军围西门，康茂才率军围北门，耿炳文率军围城东北，仇成率军围城西南，何文辉率军围城西北，四面筑长围困之，并架起与城中佛塔一样高的木塔；下瞰城中全貌；再筑敌楼三层，每层均备有弓弩、火铳，又用襄阳炮日夜轰击。在攻打平江的同时，徐达又收降了太仓、昆山、崇明、嘉定、松江，虽然如此，张士诚却死守平江不降，两次率军突围均未成功，第二年九月初八，徐达督战猛攻葑门，唐杰、周仁、潘元绍等坚持不住纷纷投降。平江失守，张士诚被解往应天，不说不食，被朱元璋在竺桥用乱棒打死，时年四十七岁。
消灭张士诚后，江南反元斗争已基本结束，而朱元璋作为农民起义领袖的阶段已经过去，作为统治阶级的代言人，地主阶级的政治领袖的时刻已经开始。