从1853年春定都天京到1856年破江北、江南大营及太平军北伐、西征取得巨大的胜利，国势蒸蒸日上。许多太平军将领沉浸于胜利的喜悦，开始不思进取，而是着眼于自己手中的权力，从而引起互相争权夺势、自相残杀的局面。由于西王、南王的战死，原来不起眼的北王韦昌辉的地位上升，他为人极为阴险狡诈，平时对东王杨秀清阳奉阴违，暗中寻机对杨秀清下毒手，夺取他手中的权力。而杨秀清虽军事、政治才能卓越，功劳显赫，但他居功自傲，看不起他人，更不会团结他人，所以被韦昌辉所孤立。特别是在他主谋的攻破江北、江南大营后，革命形势达到高潮，这时候，杨秀清更是自恃功高，逼天王洪秀全封他为“万岁”，洪秀全迫于他的权力，只好无奈地答应了，却暗中派人叫韦昌辉回天京。
韦昌辉认为这是铲除杨秀清的绝好机会，就急忙带领亲信三千人，连夜回京，深夜窜进东王府，割下还在睡觉中的杨秀清的首级，杨秀清就这样死在不明不白之中。杨秀清的亲信、部将及家小等二万多人也惨遭杀害。
对于韦昌辉的大屠杀和肆虐，满朝文武大臣表示极度的愤怒，广大军民也表示不满。石达开也率兵回京责怪韦昌辉，韦昌辉见状，也想杀害石达开，石达开闻声急忙逃出天京。由于韦昌辉杀人太多，天王洪秀全不得不下诏斩杀了韦昌辉，平定民心。
天京事变后，天王不敢相信外臣，甚至对石达开的疑心也很重，遂任用其兄洪仁发、洪仁达分别为安王、福王，挟制石达开。石达开最后于1857年夏天，被安王、福王逼得无法容忍，只好带领太平天国的精兵出走，这就大大削弱了太平军的作战力。天京事变使太平天国运动在军事上由极盛开始走向衰落；同时，由于天王用人的疑忌使今后在重用李秀成等将领后，对他们的一举一动总是疑心重重，又压缩他们的兵权，使这些将领不能发挥他们潜在的军事才能，甚至引起一部分将领反目成仇、背叛太平天国，投靠清廷，产生了极为不良的影响。
天京事变后，朝中出现了新难题，最主要的是东王、北王在事变中身亡，秦日纲又在事变中因支持韦昌辉杀死东王而被洪秀全下诏处决，朝中有威信的将领因此而所剩无几，太平天国中缺乏统帅之才。太平军虽大破江南、江北大营，但并没有以消灭清军有生力量为目的，而是以解围为目标，所以在解围过程中并没有大量地消灭清兵。这些清兵在张国樑、和春等将领的休整下，又重新振兴起来，特别是和春所带清援兵的增援，使天京南北的清军实力大增。他们乘着太平天国朝中政变，无暇顾及朝外战事时，派张国樑进攻句容，张国樑围困多日，攻下句容，进兵再度围困镇江，会同和春率领的清军，重新建立江北、江南大营，围困天京。
而当时翼王又被安、福王逼走，带走太平军中最精华的部分，大大削弱了太平军的力量。当时杨辅青还在福建，林绍璋在湘潭被清军围困而战败，被革职隐居。林启容被困九江，黄金文在湖口被清军所困制，陈得才孤守皖省无兵。陈玉成虽然打败清军，一时军势旺盛，但他官职太小，不能左右战事，只在华阳镇一带据守。朝中政事都在洪秀全之兄安王、福王的辖制下，此二人平庸无能，虽有蒙得恩、李春发二人，却不能出来带兵打仗。所以此时太平军中急需物色一个出类拔萃的人物，成为军事领导核心来把握大局。
当时李秀成在作战中表现出色，被朝臣推荐，洪秀全就重用他，封他为地官副丞相，命他把守要镇桐城，保固安庆。李秀成对天王的重用与提拔感激不尽，决心以死相报。
翼王出走造成军心慌乱，同时造成皖北太平守军的空虚。1856年夏，清军乘隙，派和帅攻破巢湖大部分州县。10月，清军下到镇江与张国樑军一起攻打镇江城。洪仁发急忙派援军前往镇江，在半路上被张国樑的清军阻击，作战失利。镇江城内粮食已耗尽。吴如孝在12月7日乘夜色率军从镇江突围，被前往接应的李秀成接出，返回天京。镇江、瓜州很快失陷，清军在此又重建江南大营，再度围困天京。天京形势再次危急。
清军在攻打镇江的同时，又分兵进攻李秀成把守的桐城县。桐城县被清将秦九泰领军围困。清军在庐州、三河、舒城等地处处设营，道道严密。所设大小营寨有百余座，困逼桐城。当时李秀成仅有六七千人马，大多是翼王带领的老弱残兵，敌我力量极其悬殊。1856年9月，清提督秦宝三又进逼重镇桐城，李秀成奉命固守。由于兵力少，李秀成抵挡了一阵后，又撤回桐城。李秀成命士兵扎营防御，多次击败了清军的进攻。11月，清军援军到达，实力大增，开始连续不断地攻城。由于李秀成依靠坚固的城墙，亲自上阵激励将士奋勇抗击，击退了一次又一次清军的进攻。
当时，围城清兵有一万多人，而李秀成所率的能派上用场的将士不足三千人。清军拥有一百多座营盘，而李秀成依托的仅是一座孤城和外设的三座营寨。所以李秀成能以不足三千的兵力抵挡住清军几倍于自己的优势兵力的进攻，足见其功了。
李秀成心想：尽管清军多次被击退，但终究是敌众我寡，长期被围对己很不利。于是，他派人急速前往正在宁国解救宁国之围的陈玉成军，请求来救桐城。陈玉成迅速赶到桐城，与李秀成共商解围之策。他俩根据桐城一面是高山，一面是平地的地势特点，商定先攻打围城清军的后方，截断其粮道，然后固守桐城令清军粮尽而自败。计策已定，李秀成亲自挑选精兵，与镇江的陈仕章之军共破汤头的清军，包抄东关，攻下巢县，分军镇守。陈玉成攻下庐江，派兵把守，再带兵从后面包围桐城外围的清军，断绝其粮道，然后与桐城内太平军里应外合，共攻清军。清军腹背受敌，终于大败而逃。太平军分三路乘胜追击，连破舒城，克下六安，一路节节获胜。沿途各县贫苦农民纷纷起义，参加太平军。太平军队伍壮大，军威大振。桐城大捷挫败了清军猛烈的攻势，扭转了安徽北部的不利战局，也显示了李秀成卓越不凡的军事才能。