郅支单于自以为匈奴汗国是个声名远扬，很受尊重的大国，又因打了几次胜仗，越加骄横。他因为不被康居王礼遇，一生气就杀了康居王的女儿，以及康居的贵族、平民，共有几百人，有的还被肢解，扔到都赖水里。郅支单于还征发康居人为他修筑城池，每天五百名工人，修了二年才完工。他又派遣使节，要求阖苏王国与大宛王国每年向他进贡，两个国家因畏惧都不敢不给。
汉朝派使者到康居国去，郅支单于关押汉朝使者，侮弄他们，不接受汉朝的诏书。他又通过西域都护上书，故意说：“居住的地方困顿，愿意归顺强大的汉朝，派遣儿子入汉朝作人质。”态度非常傲慢。
汉宣帝建昭三年（公元前36年），汉元帝派西域都护、骑都尉甘延寿，和副校尉陈汤一起出兵，讨伐郅支单于。
陈汤为人沉着勇敢，多思，有谋略，喜好建立奇功。他与甘延寿商量，说：各少数民族都畏惧匈奴，这是他们的天性。西域本来属于匈奴，现在郅支单于威名远扬，侵略乌孙和大宛，又经常给康居出谋划策，想降伏这两个国家。如果让郅支单于得到乌孙和大宛，几年之内，西域各国都会有危险了。
郅支单于剽悍骁勇，喜好战争，屡次取胜，时间长了，一定会成为西域的祸患。然而现在他们所处的地方遥远，没有坚固的城池和强劲的弓弩防守。我们如果征发屯田的队伍，再率领乌孙的军队，直接进军到他城下，他若想逃跑，没有地方让他逃；要坚守，又没有足够的兵力。这样，千载难逢的功业，一天就可以成就了。
甘延寿认为他说的很对，想上奏朝廷请求批准。陈汤说：“圣上会召集众公卿商议，大计不是那些普通人能理解的，一定不会批准。”甘延寿有些犹豫，没有听从。
正好甘延寿病了很久，陈汤自己假传命令，征发各城、诸侯国的军队、车师戊己校尉的屯田军士。甘延寿得知后，大吃一惊，想阻止他。陈汤大发脾气，按着剑斥责甘延寿，说：“大军已经会合，小子想打击士气吗？”甘延寿只好听从。
经过整编，共聚集四万多人的军队。甘延寿、陈汤上奏，弹劾自己假传命令的罪过，说明了这样做的理由。当天，他们率领大军推进，分成六部，三部沿南道越过葱岭，穿过大宛；另外三部由甘延寿亲自率领，从温宿国出发，由北道进入赤谷，穿过乌孙，沿着康居边境，开赴阗（tián）池西岸。
当时，康居的副王抱阗率领几千名骑兵，在赤谷城东面劫掠，杀死和俘虏乌孙国大昆弥几千人，抢走大批牛、羊、马等牲畜，又尾随汉军，夺取了汉军后部的大量辎重。
陈汤派西域兵进攻，杀了四百六十人，夺回抱阗俘虏的乌孙百姓四百七十人，放他们回大昆弥，还俘获了抱阗手下的贵族伊奴毒。那些俘获的马、牛、羊，就供给军队做粮食。
进入康居国东部边境后，陈汤命令军队不准掳掠，然后秘密召康居贵族屠墨前来会面，告诉他汉朝的威信，设宴盟誓，然后送他回去。
大军继续推进，在距离单于城大约六十里的地方驻扎，捉来康居的贵族具色子男开牟，让他做向导。具色子男开牟，是屠墨的舅父，他们都痛恨郅支单于，汉军于是详细掌握了郅支单于的情况。
第二天，继续进军，在距离单于城三十里的地方扎营。
郅支单于派来使者，问：“汉军为何而来？”
回答说：“单于上书，说‘居住的环境困顿，愿意归降强大的汉朝，亲自入朝’。皇帝哀怜单于，放弃那么大的国家，屈居在康居，所以派遣都护将军前来迎接单于及妻子儿女，担心惊扰左右，所以没敢直接抵达城下。”
双方的使者往来了好几次，甘延寿、陈汤责备单于说：“我们为了单于远道而来，但是到今天，还没有一位名王、显贵来晋见都护将军，接受诏令，单于怎么如此疏忽，没有主人待客的礼节？军队远道而来，人马困乏，粮草也快用尽，恐怕回程都不够用，请单于和大臣慎重考虑。”
第二天，大军前进到都赖河畔，在距离单于城三里的地方，扎营布阵，远远望见单于城上插着五色旗帜，几百人身披铠甲守卫城楼；又出来一百多名骑兵，在城下来回奔驰。一百多名步兵在城门两侧，排成“鱼鳞阵”演习。城上的卫兵甚至向汉朝军队挑战：“来打呀！”
一百多名匈奴骑兵冲向汉营，汉营的强弩全部张开对外，匈奴骑兵撤退。士兵射击城门外的匈奴骑兵、步兵，他们全部撤回城里。
甘延寿、陈汤命令军队：“听到鼓声，就直冲城下，四面包围，各军都有自己防守的地方，挖掘战壕，堵塞门户。盾牌在前，戟弩在后，仰射城楼上的士兵。”城楼上的士兵退了下去。
土城外面，还有两层木头城墙，匈奴人从木城里射箭，汉朝军队伤亡很多。于是汉军放火，焚烧木城。
夜里，几百名匈奴骑兵想突围，汉军迎击，杀了他们。
郅支单于听说汉朝军队到达，想离开单于城。后来因怀疑康居王怨恨他，而做了汉军的内应，又听说乌孙各国的军队都被征发，认为无处可逃，所以离开单于城后，又回去了，说：“不如坚守。汉朝军队远道而来，不可能进攻很久。”
郅支单于身披铠甲站在城楼上，与他的阏氏、夫人几十人，都用弓箭射城外的汉军。汉军射中郅支单于的鼻子，他的夫人很多都死了。郅支单于就下了城楼。
过了午夜，木城被攻破。木城里的匈奴军退入土城，登上城头高呼。正好康居一万多名骑兵驰援赶到，分散在十几个地方，四下包围，和城上的匈奴守军互相呼应。夜里，匈奴兵几次进攻汉军的营地失利，每次都只能撤回。
天亮时，四面起火，官兵大喜，乘着火势大喊，锣鼓声齐鸣。康居军队又被迫向后撤退。汉军推着盾牌，从四面八方一起冲进土城。郅支单于率领男女一百多人逃进王宫，汉军放火，官兵奋不顾身地冲进宫殿，郅支单于受重伤身亡。
汉军陈汤、甘延寿等人将阏氏、太子以及以下官员斩首，约有一千五百一十八人，另将俘虏一百四十五人，投降了一千多人，都赏给出兵的十五个国王。