1898年6月，在康有为等维新派人士的强烈要求下，光绪终于下定决心，颁布“明定国是”诏书，宣布正式变法。光绪皇帝顶着慈禧太后等后党的压力，打破清朝皇帝不得召见小臣的“祖宗家法”，特旨召见了康有为。召见前，康有为碰见了荣禄，并告诫这位著名的守旧大臣，非变法不能救中国。召见中，光绪帝颇有兴致地听康有为阐述自己的变法救国主张，并频频表示赞同。召见谈话非常投机，持续了两个多小时。召见后，光绪欲重用康有为，终因旧守势力太大，只好委他一个在总理衙门章京上行走的小职位，准予专折奏事。百日维新的日子里，康有为充分利用光绪帝给予的专折奏事特权，给皇上提出了许多维新变法主张。他几乎是每两三天就写一件条陈。如果说以前的上清帝书主要是产生社会影响的话，而这时期的奏折则主要是直接影响皇上。
这期间康有为上奏的主要内容为：政治上，尊孔教为国教，选才议政，许民上书，裁冗官，断发易服改元，开懋勤殿议制度，开制度局等，希望朝廷能破格录用维新变法人才，建立变法机构；经济上，劝励工艺，奖募创新，立商政，开农学堂、地质局，筑铁路，废漕运，裁厘金等，要求保护工商业，发展新式农业。军事上，停弓刀石武试，裁绿营，放旗兵，广设武备学堂，广购西方新式武器，大练海陆新军以强中国；文化教育上，废八股折试帖楷法取士，办学校，译新书，培养新人才。此外，康有为编纂了一批列国变政考，介绍各国变法情况，总结历史经验，以供光绪帝在维新变法中参考。康有为还积极从事社会活动，力图将自己提出的变法主张，变成一场全民运动。
公元1895年8月，康有为创办了近代中国第一份维新报刊——《万国公报》，双日刊，由康门大弟子梁启超等人任编辑。该报主要宣传学习西方兴办铁路、矿务、邮政、铸银、学校、报馆、练兵、劝工、通商、务农等使国家富强的变法措施，着重阐发康有为的变法思想。该报属免费赠送，每期三千份。开始时，由康有为独自负担办报费用，有时他不得不靠典当衣服来维持报纸的发行。后来该报得到一些官僚的资助。这份报纸的作用是不可低估的。办报同时，康有为还感到需要建立一个组织来推进变法。故经过数月的酝酿，并争取到翁同龢等人的支持，决定在京师建立强学会。1895年9月，强学会在北京成立。康有为撰写《强学会序》，阐明成立强学会的宗旨：变法图强，挽救国家危亡。“普鲁士有强国之会，遂报法仇；日本有尊攘之徒，用成维新。盖学以讲求而成，人才以摩厉而出。合众人之才力，则图书易庀；合众人之心思，则闻见易通。”据梁启超介绍，此会所办之事有五：一译东西文书籍，二刊布新报，三开大图书馆，四设博物仪器院，五建立政治学校。强学会从成立到解散，不过四五个月时间，为了适应维新变法的需要，康有为决心“续强学会之旧”，建立新的组织。1898年春，康有为联络各省旅京官绅及应试公车，在粤东新馆成立保国会。康有为撰写《保国会序》和《保国会章程》。当以西太后为首的保守势力要扼杀维新变法运动时，康有为置自己的安危于不顾，拼死挽救这场运动。1898年9月上旬，京师盛传将有宫闱之变。康有为上奏光绪帝，请仿照日本设立参谋本部，“选天下虎黑之士、不二心之臣于左右，上亲援甲胄而统之。”9月16日晚，康有为曾同毕永年谈发动政变，以拯救变法运动的设想。鉴于变法失败已成定局，缺乏实力的光绪帝特于9月19日发布谕旨，催康有为离京前往上海督办官报，不得迁延观望。同时，又让林旭带出密旨给康有为，康有为接到密诏后，“跪诵痛哭激昂”。他马上找来谭嗣同、梁启超等人，共同经划救上之策，并且决定由谭嗣同游说袁世凯出兵勤王。当得知袁不能举兵挟上清君侧时，康有为又想利用大刀王五和湖南会党发难。随即他又去拜访李提摩太，求见伊藤博文，希望通过列强来阻止西太后废立光绪帝，扼杀维新变法。但是都没有成功。无奈，康有为只好于9月20日凌晨出京，前往塘沽乘船逃走。21日，京师发生政变，光绪帝被囚禁，六君子遇难，西太后下令通缉康有为。康有为历尽艰辛，先逃往香港，后又流亡日本，终于逃脱了清廷的追捕。
流亡海外继续保皇
在日本，康有为与梁启超等人一起，继续从事营救光绪帝、拯救维新事业的活动。当时，革命党领袖孙中山、陈少白等人也在日本，并且打算同康、梁合作，共同推翻清朝。但康有为自认为受过光绪“衣带密诏”，地位毕竟与孙中山等人不同，加之在政治观点上也存在极大差异。康有为认为，只要推翻后党，救出光绪，中国就有希望，故他对陈少白明确表示，他不反对大清。
1899年3月，康有为前往加拿大、英国等地。一方面积极策动英国政府向西太后施加压力，以求恢复光绪的帝位；另一方面则在华侨中加紧筹建保皇组织。1899年7月20日，康有为等人在加拿大宣布创立“保救大清光绪皇帝会”，简称保皇会。甚至孙中山兴中会的很多人，都为保皇会所吸引，形成了保皇党同革命党相互争夺力量的局面。在康有为的领导下，海外华侨中竟一度兴起了一场颇有声势的维新救亡运动。
1900年，由于传说西太后准备废立光绪帝，以康有为为首的保皇党将兴师勤王提到了最主要的议事日程。此时，义和团运动正风起云涌，八国列强军队侵略中国，天下大乱。康有为认为这正是兴师勤王的大好时机。于是他动员了所有的力量，以期一举成功。康有为亲自坐阵新加坡指挥，梁启超负责各地筹款与联络事宜。唐才常、林圭、秦力山等人在汉口设立自立军总机关，专事联络会党、策反清军工作，并预定于8月9日在长江各地同时起兵。康有为还希望得到列强帮助，但这场兴师勤王梦后来也竟成了一枕黄粱。
兴师勤王的失败，使保皇党的海外活动开始瓦解，保皇会的离心倾向日益严重，华侨对保皇会的捐款热情也有所下降。康有为也陷入苦闷的思索中。以后几年里，他的主要活动仅限于游历日本、加拿大、英国、香港、新加坡和印度等地，并不时著书研究儒经，继续宣传维新变法思想。此间，康有为最后完成了他生平最得意的“作品”——《大同书》。
这期间，正是反清革命大发展的时期，不少康门弟子也感受到了革命大潮的影响，觉得只有用激烈手段推翻清廷，才能实现救国和改革社会的目的。如梁启超，这位康门大弟子，也开始高唱革命排满之论。而康有为仍顽固坚持自己的保皇立场，竭力宣传“用专制之权变法，乃今最适时之灵药”（《康有为政论集》上），认为革命将导致亡国。种种迹象表明，这位曾经是救国变法领袖的康有为，此时显然已经大大地落后于时代，成了革命绊脚石。1903年，章太炎发表《驳康有为论革命书》，公开激烈地批判康有为的保皇论调。这一檄文，曾在海内外引起过巨大反响。1904年，孙中山也发表《敬告同乡书》，号召人们“大倡革命，毋惑保皇”。历史正在抛弃这位不愿再前进的保皇派领袖。
1904年到1909年间，康有为周游列国，遍访欧美许多国家，继续寻找救国良药。这期间他写下了《欧州十一国游记》、《法国大革命记》、《欧土政俗总论》、《中西比较论》、《物质救国论》等。1906年，清王朝宣布预备立宪。为此，康有为也于1907年宣布将保皇会改为国民宪政会。
1911年，辛亥革命推翻了清朝，赶跑了皇帝，实现了共和。这是许多先进的中国人奋斗已久的成果，不少立宪派人士在革命大潮的影响下，也纷纷改变宗旨，抛弃清皇室，赞成共和。唯有康有为仍站在历史的对立面，坚决反对民主共和。康有为这个时候虽然无皇帝可保，但他提出“虚君共和”的主张。他认为，行“虚君共和”，可以防止革命和动乱。
1913年冬，流亡海外16年的康有为回到上海。这个时期他的主要活动是主编《不忍》杂志，出任孔教会会长。辛亥革命后中国的情形，并没有帮助他校正自己的观点，相反，他仍然坚持还是只有皇帝能够救中国。有时，他甚至还后悔当年他所倡导的变法维新运动操之太急。正是在这种政治观的支配下，后来他竟然积极参与了军阀张勋的封建复辟活动，并且被任命为弼德院副院长，赏头品顶戴，加恩在紫禁城内赏坐二品肩舆。这些活动，又使他这个保皇领袖，成为了“复辟的祖师爷”。
1918年，康有为曾通电呼吁南北停战，后又建议中国利用一战胜利之机，收回失去的部分主权；1919年，他通电支持“五·四”运动，指斥曹汝霖、章宗祥等人的卖国行径。1924年，他则故态复萌，打电报抗议冯玉祥将清废帝赶出清宫。为表示自己仍忠于“朝廷”的心迹，1927年，康有为不顾年事已高，还特地赶到天津“觐见”末代皇帝溥仪。