哥伦布走进王宫，国王斐迪南和王后伊莎贝拉不让他下跪，而是叫他坐在自己旁边，大臣们站着听他与君王谈话。据说，在国王举行的盛大宴会上，许多知名的贵族都出席了。其中一位不乏嫉妒地说道：“克里斯托弗先生，如果您未完成自己宏伟创举的话，在拥有众多地理学家和航海家的西班牙，会找到另外一个人实现同样的创举。”哥伦布没有回答，而是拿起一个鸡蛋，说：“尊敬的先生们，你们试着不用任何东西，使它立在桌子上。”鸡蛋在桌子上转了一圈，谁都无法使它站住，仍然转回哥伦布手中。哥伦布把鸡蛋尖端往桌上用力一按，把尖端压破，它站定了。哥伦布此举的意思是，当事情有人做成功时，谁都知道怎样做。
西班牙国王确认了航行前授予哥伦布的各项权利，命他再次到“印度”去。人们成群结队前来报名，哥伦布很快筹集了众多的船只和船员。
1493年9月25日，哥伦布率领17艘船，约1500~2500人，浩浩荡荡离开西班牙加的斯港。这里集中了形形色色的冒险家：游手好闲的贵族、手艺人、矿工、农民、宫迁侍卫、官员、神甫、主教等等。
这次西行，目的是到“印度”建立殖民地，哥伦布带了那儿没有的马、驴、狗、葡萄藤条、农作物种子、猪。
这些东西后来大都在美洲繁殖生根。
这次航线比上次偏南，因哥伦布听海地岛的土著讲过，该岛南面的岛屿有更多的黄金。出乎意外的是，这次航程比上次长，但从加那利到“印度”只花了20天时间，比上次少半个多月。这是东北信风和北赤道海流帮了他们的忙，顺风顺流，船行得很快。哥伦布无意中选定的这条航线成了帆船时代欧洲到美洲的黄金航线。
11月3日，船员们看到了山峦起伏的岛屿。这一天是星期日，他们把第一个看到的岛叫多米尼加（西班牙文：星期日），它属小安德列斯群岛。据说西班牙人在这里碰上了会吃人的加勒比人。加勒比人是美洲土著的一支，经常袭击性情温和、手无寸铁的阿拉瓦克人住的海岛。他们的大型独木舟能航渡数百里海面，加勒比人用它把袭击时抓来的妇女统统带走，与之同居或做女仆。欧洲人在50多间房子里都看到了这样的女人。女人们说加勒比人极其残暴，把与她们生下的孩子吃掉，只抚养与加勒比女人一起生的孩子。他们也吃俘虏来的男人。
加勒比一词被西班牙人错读成卡尼巴尔，该词很快传遍欧洲，成为“食人者”的同义词。
11月14日船队驶近圣克鲁斯岛，欧洲人领教了这些加勒比人的勇敢。四个男的和两个女的驾着独木舟，阻止25个欧洲人接近一大群被他们俘虏来的阿拉瓦克妇女和儿童。欧洲人有两个被打伤，但抓了一个加勒比人，把他扎伤，扔进海里。他把肠子塞进肚子，用一只手捂着伤口向岸边游去，结果被射死。
西班牙人驶回海地岛时，在海边发现了几具腐烂的尸体，其中一具有大胡子，显然是欧洲人，因印第安人是不留胡子的。他们上岸来到建堡垒的地方，既看不到堡垒也看不到人，只有大火后的遗迹和几具尸体。后来得知，这些欧洲人在哥伦布走后，专干抢劫、强奸、杀人的勾当，每人都弄了好几个“妻子”。他们之间又发生内讧，互相残杀。最后愤怒的印第安人出其不意前来攻打，杀死了他们，烧了堡垒，残存的人企图跳海逃生，但全淹死了。
哥伦布在岛的北岸一个易于防守的地方重建了一个“城市”，取名叫伊莎贝拉。由于他们不知道如何在这潮湿的热带地区储存食物，带来的大部分食品都坏了。饥饿威胁着殖民者，哥伦布决定留下五艘船和500人，其余的人和船于1494年初返回西班牙。
哥伦布率三艘船再次考察了古巴，还到了牙买加等地，回到海地岛镇压了印第安人的反抗。印第安人还染上了欧洲人带来的天花，许多人死了，幸存者渐渐被迫为欧洲人劳动。
哥伦布没有找到马可·波罗笔下那样的城市、宫殿，没有找到那么多的黄金、香料。国王和王后一天天对他不满起来，1495年他们下令，取消原先许给哥伦布的一些特权。哥伦布惶恐不安，1496年回到西班牙。
哥伦布发挥了他能言善辩的天才。他说他已经到了亚洲大陆，说他在海地岛中心发现了一个叫奥菲尔的国家，《圣经》里说的所罗门曾从这个国家得到黄金装饰耶路撒冷教堂。他还建议把罪犯送去开发新大陆，这样会大大降低移民费用。这些花言巧语再次打动君主，他获准第三次出航。
1498年5月30日，哥伦布率领由6条船和200人（不包括船员）组成的远征队，从圣卢卡出发，途经加那利群岛的戈梅拉岛、佛得角群岛，直到7月13日才开始向南航行，随后向西横越大西洋。7月28日，发现了三座山峰并立的一块陆地。他把新发现的土地取名为特立尼达，意为圣父圣子圣灵三位一体的岛。
哥伦布绕过该岛，航至帕里亚湾。他踏上了南美洲大陆，却误认为这里是岛屿。西班牙人登上帕里亚半岛之后，看到土著妇女都佩戴着珍珠项链，都激动万分，因为他们以为自己的确身在富庶的东方。不过，哥伦布观察到，这里波涛滚滚的大量淡水都流入海湾。事实上，这些淡水都是从奥里诺科河的几条河口流出的。但是，哥伦布却由此在头脑中形成了一种奇异的想法：他正处在地球之巅的伊甸园四条河之一的河口，地球不是圆的，而是梨形的。
当哥伦布到达埃斯帕尼奥拉岛之时，岛上西班牙殖民者的权力之争还在继续。王室认为哥伦布是个胜任的远征军司令，但不是个称职的总督。因此，国王任命宫廷老臣弗朗西斯科·德博瓦迪利亚为埃斯帕尼奥拉岛的总督和首席长官。1500年9月，由于哥伦布及其兄弟拒绝承认任命，博瓦迪利亚就下令逮捕哥伦布兄弟三人。他们被戴上镣铐送回西班牙，11月底到达加的斯。国王和女王听到这个消息后大为震惊，下令将哥伦布释放，并送给他2000达卡银币，还召见他们兄弟三人。当哥伦布见到两位君王时，情绪激动，哑然而立，然后跪在地上，泣不成声。由于哥伦布对新世界的许多梦想屡遭破灭，于是就在他那充满《圣经》、预言的脑海中考虑另一项宏伟的事业：他将去解放耶路撒冷。他读了《圣经·旧约》中的各种预言书，收集了能说明耶路撒冷将被西班牙人解放的经句；然后，他把自己的《预言》呈献给君主。
1501年10月哥伦布在塞维利亚准备他的第四次，也是最后一次远征。他购置了4条约50至60吨的船只，挑选了146名远征队员。他把21岁的长子迭戈留在王宫作自己的代表，带上了13岁的幼子埃尔南多。1502年5月9日船队从加的斯港启程。
5月25日，哥伦布从加那利群岛开始横渡大西洋。6月15日，发现了他称之为马蒂尼诺（马提尼克岛）的岛屿，该岛属于小安的列斯群岛。几天之后，他径直航向圣多明各（现在米尼加共和国首都）。接替博瓦迪利亚而任总督的尼古拉斯·德奥万多拒绝哥伦布靠岸。这样，他只得向西航至埃尔莫索港，躲过了一场暴风。7月14日，直航牙买加，平息了部下的一次骚乱。8月13日发现洪都拉斯。次日他第一次登上中美洲大陆，也第一次尝到香蕉的滋味。后沿着洪都拉斯海岸航行，9月14日抵达格拉西亚斯—阿迪奥斯角。尽管其部下再次骚乱，但哥伦布继续探测中美洲的土地。接着，发现了尼加拉瓜，这里是巧克力饮料的故乡。后又发现了哥斯达黎加。然而，当时他写给国王的书信称：“从这里到恒河需要10天”；并再次谈到人间的伊甸乐园。此时，哥伦布的地理概念已是科学真理、荒诞迷信与错误的见解的混合物。1503年5月13日，哥伦布认为他到了“芒戈地区（巴拿马），这里紧邻卡塞地区（指中国），从这里航行到埃斯帕尼奥拉”。哥伦布离开巴拿马之后，又航至今哥伦比亚的达连湾。
经过多次暴风、骚乱、祈求上帝和勉强逃生之后，哥伦布发现自己已在牙买加的一个小海湾（6月23日）。在这里他用《圣经·旧约》的笔调写信给西班牙君主，诉说自己处境危险、四处漫游、各种梦想以及他听到天上的声音。
他派出一名使者请求奥万多提供帮助。援助的船只推迟至1504年春才抵达。哥伦布终于在6月28日向埃斯帕尼奥拉航行；9月12日开始返回西班牙。在他最后一次横越大西洋时，再次遭到暴风雨的袭击。哥伦布最终于11月7日安全登上圣卢卡，他的长期航海、探险和殖民生涯从此结束。
1505年初国王下令查封他的财产，因他欠的债太多了。第二年5月20日，身患重病的哥伦布在病榻上亲吻了递给他的十字架，清楚地讲出了最后一句话：“我把我的灵魂交给您了，上帝！”他是悄悄死去的。27年后官方的一则简短记事中才提到：“称为海军上将的那个人死了。”官方对他的冷淡不是没有道理的。他的航行花了很多钱，拿回来的并不多。他航行过的许多地方都蕴藏着丰富的金银，但开发这些贵金属需要有个过程。只是在这位伟大的航海家死后，黄金白银才像潮水一样从新大陆涌入欧洲，并使西班牙一度成为西方最强大的帝国。同时它还引起了价格革命，加速了资本原始积累。
哥伦布至死都深信自己西航到达亚洲的目标已经达到，而从未想到是完成了历史上最伟大的一次地理发现。
他始终未能找到中国、日本和印度，甚至未能发现现在的北美大陆，也没有找到梦寐以求的大量黄金。他把万恶的殖民剥消制度，带给了美洲人民，其悲惨后果至今我们仍然可以看到其影子。
西班牙殖民者把印第安人居住地区，变成了白骨累累的土地，发了大财。而把这些罪恶都推到哥伦布身上，当然不十分恰当。从历史发展而言，资本主义的原始积累，不应过分强调个人责任，否则，就好象某一个人就能创造历史。实际上，历史总是许多事情联系起来才发生的。
哥伦布一生锲而不舍的追求自己的梦想目标，尽管其天资并不特别出众，甚至作为一位领导人们的探险家，还有一些缺点，但是，哥伦布具有坚强的信念和非凡的毅力。他的敢于向命运抗争的创业精神和无畏态度，以及其勤奋好学、勇敢探索，能掌握多种技能的不屈不挠奋斗精神，都对人们有很大启迪作用，也是他成功的前提条件。
哥伦布是发现美洲大陆的先驱，他航海探险的成功，打破了西半球的孤立状态，极大地开阔了人们对地球认识的视野，在一定程度上，促进了资本主义社会的建立，这是他对历史的重大贡献。