胡惟庸案是明朝初期的一场重大政治案件，明太祖朱元璋借口胡惟庸谋反，处死了胡惟庸全家，并开始大肆诛杀功臣，因此案而被诛杀的多达几万人，此案前后延续长达10年之久，并且对明朝的政治决策产生了重大影响，使得在中国存在了两千多年的宰相制度被废除。
胡惟庸是定远人，明至正十五年（1355年）投靠朱元璋，历任主簿、知县、太常寺卿等职，开国后被任命为中书省参知政事。当时已回老家闲居的刘基听说胡惟庸当政的消息后，仰天长叹：“胡惟庸当权，必为祸害。如果我的话没有应验，那是百姓的福分；如果我的话应验了，那百姓就要受苦了。”刘基去世后，胡惟庸更加肆无忌惮，专横跋扈。性格耿直的御史韩宜可，向朱元璋进言：胡惟庸及其同党御史大夫陈宁、中丞凃节等人险恶奸佞、作威作福，理应斩首。朱元璋却以“排陷大臣”的罪名将韩宜可逮捕入狱。有皇上做后台，胡惟庸更加专横跋扈，大臣们也都敢怒不敢言。其实对于胡惟庸的骄横揽权，朱元璋早看在眼里。但因为胡惟庸是他几经考虑确定下来的人选，办事能力较强，又善于迎合上意，朱元璋对他有几分好感，而且朱元璋还需要进一步观察胡惟庸及其党羽们的动向，他希望将胡惟庸作为诱饵，将他的党羽们一网打尽。当时朱元璋正在考虑一个削弱乃至取消相权的长远计划，所以他并不急于惩办胡惟庸。
朱元璋首先开始改革地方政府机构，将行中书省改为承宣布使司，负责民政和财政，同时设立提刑按察使司和都指挥使司，分别负责掌管刑法和军事。这样行中书省就不能再大权独揽了，它的权力分散到其他三个机构当中。完成地方的行政改革之后，他又开始着手中央的政府机构改革，并下令臣民有事可以直接上书给皇上不必经过中书省。朱元璋汲取了元朝的统治教训，他曾对手下的官员说过，元朝天下大乱的重要原因是中书省专权，统治者不知民情。所以，在朱元璋眼里，中书省威胁皇权的专制统治，必须除去。朱元璋在削弱中书省权力和作用的同时，擢升胡惟庸为左丞相。这个虚位留给他是有一定用意的，是想在不影响政务的前提下，给他足够的机会让他尽情地犯错误，招惹怨恨，以便顺理成章地除掉他。胡惟庸并没有看出朱元璋的用意，丝毫不知道收敛。《明史》上就曾记载，他自己独揽丞相大权，有的时候，发生了一些事情也不向皇帝报告，还随便提拔人和处罚人，当时有很多人奔走于他的门下，送给他的金银财宝不计其数。而他擅权僭侈这一点正是朱元璋最不能容忍的。
怠慢占城国（今越南中部）使臣事件，成了朱元璋采取特大行动的导火索。朱元璋一向注重与周边其他国家的往来，这次占城国使臣前来进贡，中书省没有及时奏报，被宦官发现后报告给了朱元璋，朱元璋极为恼火，召见胡惟庸问明原因，胡惟庸将责任推给了礼部，中书省和礼部互相推脱责任，朱元璋下令将胡惟庸和礼部官员全部下狱，并降旨：“怠慢占城国进贡使者，中书省与礼部互相推诿。朕搞不清楚该归罪何人，所以把省、部官员都关进监狱，全面追究。查出责任在谁就治谁的罪。如果仍互相推诿，则都不能赦免。”而当朝的其他大臣们也都看出了朱元璋的用意，有些人早就对胡惟庸看不下去了，与胡惟庸交往密切的御史中丞凃节也生怕受牵连，站出来揭发刘基是被胡惟庸毒死的。紧接着又突然告发胡惟庸与御史大夫陈宁谋反，朱元璋下令将有关人员逮捕，由此牵涉到一大批官员，而大家的矛头都一起指向了胡惟庸，胡惟庸谋反的事实就这样成立了。朱元璋下令将胡惟庸、陈宁、凃节和牵连到的一大批官员，以及他们的党族，全部处死。而宣布的谋反罪状大致如下：胡惟庸独揽中书省大权，野心膨胀。御史大臣陈宁是他推举入朝的，胡惟庸与他一起密谋，还偷看天下军马簿册。后来胡惟庸的儿子在街上纵马驰骋，不慎跌落被路过的马车轧死，胡惟庸派人将车夫打死，此事受到皇上的斥责，胡惟庸便派人通知各地的党羽加紧策划谋反的步伐。不料因怠慢占城国使者事件被捕，阴谋败露。很显然这样的案情，单薄的证据难以服众。此后，又给他加上了通倭和通掳的罪名。
胡惟庸一案导致胡家被诛三族，因为被指控为所谓的“胡党”而遭到杀害的人达一万五千之多，其中有很多公侯、贵戚。此案还牵连到辅佐朱元璋有大功的李善长，胡惟庸案发以后，有人又告发说李善长早就知道胡惟庸要谋反而不揭发，因此他就是“胡党”。于是，朱元璋就把李善长抓来治罪，李善长一家七十多口都被处死。李善长从朱元璋起兵的时候就跟随他，在他的左右给他出谋划策，并供给军饷。但朱元璋在肃清“逆党”这个问题上一点都不手软，终将李善长处死。因“胡党”而受株连至死或已死而被夺爵的开国功臣还有南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春、永嘉侯朱亮祖等一公、二十一侯，杀戮者达三万余人，前后延续达十年之久，朱元璋还作了《昭示奸党录》布告天下，这就是所谓的“胡惟庸案”。
此案的结果是废除了丞相制度。丞相制度在中国历史上延续近两千年之久，中书省撤销以后，中国的丞相制度从此取消。明朝从此不再有丞相，什么“救时宰相”于谦、“奸相”严嵩、张居正，都不是原来意义上的丞相或宰相，所谓的“崇祯五十宰相”，也不是真正的宰相。清朝承袭明朝制度，依然没有设宰相。大家耳熟能详的“宰相”刘罗锅，实际也不是宰相，只有宰相之名，而无宰相之实。追究起来，这些大臣是连宰相的名也没有的。所谓宰相，不过是内阁大学士或首席大学士。在明清习惯上把所有的大学士都叫宰相，那只是沿袭以前的说法。朱元璋杀了胡惟庸以后，改变了中国将近两千年的丞相制度。没有了丞相，皇帝的权力增大了，皇帝直接统辖了吏、户、礼、兵、刑、工六部，控制了一切生杀大权。明洪武二十八年（1395年），朱元璋敕谕廷臣说：“国家罢丞相，设府、部、院、寺，分理庶务，立法至为详善。以后嗣君，其勿得议置丞相。臣下有奏请设立者，论以极刑。”朱元璋顺利地实现了改革机构、更新官员的目的，使中央专制集权大为提高。