1916年2月21日，护国军第二军总司令李烈钧率方声涛梯团千余人，从昆明出发，前往广西，东征广东。该军张开儒梯团驻滇东待命。唐继尧将原计划开往湘西的第三军一部改调桂粤方向，以保证第二军攻粤计划的成功。当李烈钧率部前进尚在云南境内时，龙觐光已坐镇百色，指挥龙军进攻云南。李烈钧得到情报后，立即命令张开儒、方声涛率部在云南富州（今富宁）、广南一线组织防御，阻击龙军的进攻；同时请待出湘西的黄毓成挺进军和准备入黔的赵钟奇梯团经贵州兴义转向广西西隆，配合云南护国军反击龙军。
龙军以两路进攻云南：左路李文富率团主力进攻剥隘、皈朝，右路黄恩锡率四个营由西林经龙潭向广南进攻。
3月2日，李文富率部突然向剥隘发起进攻。剥隘是滇桂边界的一个商埠，地势险要。驻守那里的只有张开儒梯团2个连，兵力单薄，他们在李文富部的突然进攻之下，抵挡不住，于下午退守皈朝。见此情景，张开儒率梯团主力急赴皈朝救援。11日，李文富又指挥部队攻打皈朝，这回遇到了护国军有力的抗击。张开儒指挥部队依险构筑防御阵地，坚决反击龙军的进攻。双方打得难解难分，争夺了七个昼夜，未分胜负。
右路黄恩锡率部控制了从西林方向进攻广南的咽喉要地龙潭后，以一部兵力把守龙潭，主力继续前进，欲夺广南县城。方声涛梯团根据李烈钧的命令，立即从广南主动出击。双方在龙潭以南的石洞遭遇，经过数日的激战，方分出胜负，龙军败退。
在滇桂边护国军与龙军战斗正酣的时候，广西的政治形势发生了重大变化。3月15日，广西将军陆荣廷宣布独立。陆荣廷早已与袁世凯有矛盾，而心仪进步党。对袁世凯帝制自为活动，他表面上敷衍应付，暗地里却与反袁势力沟通联络。云南独立后，随着形势的发展，陆荣廷终于在老上司岑春煊和梁启超等的鼓动下，公开宣布独立，加入武装讨袁行列。马济、陆裕光率桂军将在百色的龙觐光及其部队包围，龙觐光被迫同意缴械并接受改编。
广西独立的消息传到前线，护国军第二军将士情绪高昂。3月16日，方声涛率部发动反攻，一举收复龙潭。此时，赵钟奇也率部进入广西西隆，与龙军朱朝瑛部交上火。经过一夜的战斗，龙军溃逃，赵钟奇率部直奔百色，与桂军会师。李文富见大势已去，无心再战，遂率部向护国军投降。
3月上旬窜扰于云南蒙自、个旧、临安（今建水）地区的龙体乾叛乱武装，在护国军刘祖武梯团和唐继尧组织的援军打击下，四散奔逃，溃不成军。
滇桂边作战后，李烈钧又率部开进广东，和龙觐光的部队在韶关、源潭等地交战，龙觐光部败退。黄毓成、赵钟奇分别率部进入四川。
滇桂边之战，护国军打破了袁世凯抄云南护国军后路的计划，保证了护国军大后方的安全。
袁世凯原以为依靠自己雄厚的军事实力，尽速消灭人数很少的护国军，荡平云南当不成问题。但是，形势的发展并不以他的意志为转移，袁世凯调集的北洋军和地方部队共五个师和十余个混成旅、混成团，经过三个月的战斗，损失不小，也没能消灭护国军。而且越打反袁的力量和声势越大，贵州、广西也跟着独立了，其他省份也在酝酿响应，袁世凯的统治被大大动摇了。
袁世凯被迫取消帝制
以北洋军精锐部队为主的“征滇”军没法剿灭护国军，使袁世凯迅速消灭公开与他作对者、平息云南之乱的企图破产，反袁的烈火在神州大地越燃越大。帝国主义各国对袁世凯帝制自为的态度也发生了不利于袁的变化。他们本来是支持袁世凯帝制活动的，但是当看到中国各派政治力量都强烈反对这种复辟行动时，害怕中国发生内乱会危及其在华利益，于是转而反对。1915年10月28日，日本、英国、俄国三国公使联合对袁世凯发出警告。12月15日，日、英、俄三国，加上意、法，五国公使又向袁发出警告。袁世凯已陷入四面楚歌声中。
在内外交困的情况下，袁世凯被迫改变1916年元旦或春节登极的计划。2月23日，他又被迫下令缓办帝制。到3月22日无可奈何地宣布取消帝制，并于23日宣布废除“洪宪”年号，恢复“中华民国”纪年。袁世凯从1916年1月1日使用“洪宪”年号起，至3月23日废除该年号止，只有83天，从1915年12月12日宣布承认帝位算起也只有102天。短命的皇帝梦宣告完蛋。
袁世凯皇帝梦结束了，但他还想保住大总统权位。为了稳住阵脚，3月28日，他以黎元洪、徐世昌、段棋瑞三人的名义致电独立各省，谋求南方反袁势力妥协。但护国军方面态度强硬，表示非袁世凯退位不允停战，要袁“速行宣告退位”。孙中山号召“全体国民一致主张，令袁氏辞职，以息战祸”。梁启超也主张坚持袁世凯退位的方针，说“除袁退位外，更无调停之余地”。护国军在政治上坚持袁必须退位，但由于护国军连续作战三个月，兵员、弹饷等需要补充，因此从3月底开始，四川、湘西先后停火。至4月初，护国战争战事实际上已经停止。
此时，袁世凯不仅无力控制西南独立各省，也无力制止其他省份脱离他的控制，甚至连北洋系统自己的心腹亲信也笼络不住。
继西南三省独立后，1916年4月6日，广东将军龙觐光在桂滇军的军事压力和广东革命党人领导的民军的逼迫下，宣布独立；4月12日，浙江自下而上把浙江将军朱瑞赶下台，推嘉湖镇守使吕公望为都督，宣布独立。5月9日，陕西镇守使陈树藩在蒲城宣布独立，任陕西护国军总司令。15日进据西安。此外还有一些地方宣布独立。
在护国军与袁军战事停止后，护国军方面仍然保持着警惕，利用停战之机，扩大军队编制，筹集军械给养，准备一旦袁军卷土重来，好给予有力打击。到5月底，云南护国军就由原来的三个军扩编为八个军，共约五万余人。护国军领导人还就今后的作战计划与部署进行了深入的研究。
护国军和南方独立各省，为进一步与袁世凯政权对抗，迫袁下台，于1916年5月8日。滇、黔、桂、粤等省在广东肇庆成立护国军军务院，以唐继尧为抚军长，岑春煊为抚军副长，梁启超为政务委员长，蔡锷、李烈钧、刘显世、陆荣廷等为抚军。随即发表宣言，不承认袁世凯为总统，声明在袁世凯未去职前，由军务院指挥全国军事，继续进行讨袁战争。
尽管军务院只是独立各省形式上的一个统筹机关，没能真正起到领导独立各省的作用，但是它的成立是对袁世凯北京政权的严重挑战，也表明护国军讨袁的决心。
在全国反袁形势面前，北洋军阀内部分崩离析，袁世凯众叛亲离。袁世凯的心腹大将冯国璋4月16日致电袁世凯，劝其“尊重名义，推让治权”。段祺瑞被袁世凯请出山后仿照当年袁世凯对待清廷的策略，一再胁迫袁世凯交出更多的权力。5月22日，袁世凯的心腹爪牙陈宦宣布四川独立。29日，袁的另一爪牙汤芗铭宣布湖南独立。
袁世凯本来是特地派陈宦和汤芗铭两个亲信到四川和湖南坐镇，现在连他最忠实的，走狗都倒戈了，着实令袁世凯绝望。1916年6月6日，袁世凯病气交加，结束了可耻的一生。
袁世凯死后，南北相持局面很快结束。6月7日，按照《中华民国临时约法》，原副总统黎元洪继任总统。29日，黎元洪召开国会，恢复国务院，任命段祺瑞为国务总理。7月14日，护国军军务院宣告撤销。25日，中华革命党宣布停止一切军事行动。至此，护国战争正式宣告结束。
护国战争是中国近代史上一次成功的革命壮举，在中国民主革命史上占有重要的地位。它由云南首先发难，经过半年多的浴血奋战，终于取得了最后的胜利，实现了“铲除帝制，推倒袁氏，重建共和”的目的。虽然这场战争没能改变、也不可能改变中国半殖民地、半封建社会的性质，但是打倒了企图复辟帝制的军阀头子袁世凯，维护了资产阶级共和制度，避免中国历史出现大倒退，其意义是相当大的。
护国战争是正义与非正义的大较量，它的胜利，是全国进步力量大联合，一致反对实行复辟、独裁、专制的结果。护国军的正义之举，得到了全国拥护共和国体、反对复辟的各个阶级阶层和各种政治力量的多方支持，得到了广大人民群众热情的拥护和帮助。人们以各种不同的方式支持、配合反袁护国战争，真是有钱出钱，有力出力。特别是护国军战斗经过的各地群众更是积极支持，他们为护国军修路架桥，运送弹药物资，当向导，送情报，掩护伤员，扰乱袁军。而袁世凯军队进行的是反共和、反民主、维护复辟的非正义战争，遭到全国各界的强烈反对，士气低落，内部矛盾重重，其失败也是必然的。
护国战争的历史表明：民主共和的思想观念已经深入人心，谁要逆历史潮流而动，企图把步入二十世纪的中国拖回到封建帝制时代，必将是搬起石头砸自己的脚。即使像拥有强大的军事机器、不可一世的袁世凯，也会为一个偏远省份、由一支极弱小的军队发起的战争所淹没。自护国战争以后，虽然中国仍然处于军阀的统治之下，但是没有哪个军阀统治者敢步袁世凯帝制自为的后尘，这是护国战争的深远影响之一。